Plot adalah serupa dengan Left 4 Dead, melainkan melibatkan setelah satu minggu Infeksi setelah peristiwa dari permainan sebelumnya, sekarang berada di sekitar tiga minggu setelah infeksi pertama. Cerita ini dimulai sekitar tengah hari di Savannah, Georgia. Sebagai helikopter penyelamat terakhir meninggalkan gedung, empat Korban beruntung memanjat hotel untuk menemukan bahwa mereka hanya beberapa detik terlambat. Dengan keadaan ini baru ditemukan, kelompok memutuskan untuk pergi ke sebuah mal, di mana dikatakan bahwa pusat lain evakuasi masih beroperasi. Ketika kelompok mencapai mal, mereka menemukan bahwa mereka telah kewalahan oleh terinfeksi. Dengan harapan putus asa, mereka memutuskan untuk menembus lebih dalam ke dalam gedung dengan harapan bahwa pusat evakuasi hanya lebih dalam. Ternyata bahwa pusat itu hancur, dan semua agen CEDA telah mati atau terinfeksi. Dalam keputusasaan, kelompok mengembara ke atrium mal dan menemukan sebuah mobil saham berfungsi, meskipun tan